310 Kowiri tira putunga ngongo ngongo ngongo matū, Ko te mahi a te dystrophin glycoprotein complexes i roto i te mechanotransduction o nga pūtau uaua

Mauruuru koe mo te toro ki Nature.com.Kei te whakamahi koe i tetahi putanga tirotiro me te tautoko CSS iti.Mo te wheako pai rawa atu, e taunaki ana matou me whakamahi koe i tetahi kaitirotiro kua whakahoutia (me monohia ranei te Aratau Hototahi ki Internet Explorer).I tua atu, hei whakarite i te tautoko tonu, ka whakaatuhia e matou te waahi kaore he momo me te JavaScript.
Rēreti e whakaatu ana i nga tuhinga e toru mo ia kiriata.Whakamahia te patene o muri me te taha o muri hei nuku i roto i nga kiriata, ko nga paatene mana kiriata kei te pito ki te neke ma ia kiriata.

310 Kaihoko ngongo ngongo kowiri tira

Ko te Dystrophin te pūmua matua o te matatini dystrophin-glycoprotein (DGC) i roto i nga uaua skeletal me te cardiomyocytes.Ka herea e Dystrophin te cytoskeleton actin ki te matrix extracellular (ECM).Ko te pakarutanga o te hononga i waenga i te matrix extracellular me te cytoskeleton intracellular ka whai hua kino mo te homeostasis o nga pūtau uaua skeletal, e arai ana ki te maha o nga mate uaua.I tua atu, ko te ngaro o nga DGC mahi ka arahi ki te cardiomyopathy me te mate ohorere.Ka mahi a Dystrophin hei puna ngota me te DHA he mahi nui ki te pupuri i te pono o te sarcolemma.I tua atu, kei te whakaemihia nga taunakitanga e hono ana i te DGC ki te tohu miihini, ahakoa kaore e tino marama ana tenei mahi.Ko tenei tuhinga arotake e whai ana ki te whakarato i nga tirohanga hou mo nga DGC me o raatau mahi i roto i te miihini.I te tuatahi ka matapakihia e matou te hononga matatini i waenga i nga miihini me nga mahi o te uaua pūtau, katahi ka arotake i nga rangahau tata nei mo te mahi a te dystrophin glycoprotein complex i roto i te mahi miihini me te tiaki i te pono o te koiora o te koiora.Ka mutu, ka arotakehia e matou nga tuhinga o naianei kia mohio ai me pehea te hono o te tohu tohu DGC me nga huarahi miihini ki te whakaatu i nga tohu wawaotanga a meake nei, me te aro nui ki te cardiomyopathy.
Ko nga pūtau kei te whakawhitiwhiti korero me o raatau taiao moroiti, me te korero rua-ara i waenganui ia ratou e tika ana mo te whakamaori me te whakauru i nga korero hangarau koiora.Ka whakahaeretia e te Biomechanics nga kaupapa matua o muri mai (hei tauira, nga whakarereketanga o te cytoskeletal) ma te whakahaere i te tohu tohu o te pūkoro i roto i te waahi me te waa.Ko te pokapū o tenei tukanga i roto i te cardiomyocytes ko te rohe utu nui, te rohe e hono ana te sarcolemma ki te sarcomere i tito mai i te integrin-talin-vinculin me te dystrophin-glycoprotein (DGC) matatini.Ka piri ki te cytoskeleton intracellular, ko enei whakahiato arotahi motuhake (FAs) ka tohatoha i te riipene o nga huringa pūtau koiora me te matū koiora e whakahaere ana i te rereketanga, te whakatipu, te organogenesis, te heke, te ahunga whakamua o te mate, me etahi atu.Ko te hurihanga o nga tohanga koiora hei huringa matū-koiora me/ranei (epi)a-ira e mohiotia ana ko te mechanotransduction1.
Ko te integrin transmembrane receptor 2 kua roa e mohiotia ana ki te punga i te matrix extracellular i roto i nga ruma me te takawaenga i nga tohu o roto me waho.I te whakarara ki nga whakaurunga, ka herea e nga DGC te ECM ki te cytoskeleton, ka whakatuu he hononga whakahirahira i waenga i waho me roto o te pūtau3.Ko te dystrophin roa-katoa (Dp427) e tino whakaatuhia ana i roto i te uaua ngakau me te koiwi, engari ka kitea ano hoki i roto i nga kopa o te punaha o te puku, tae atu ki te retina me te kiko Purkinje4.Ko nga rereke i roto i nga whakauru me te DGC e whakaarohia ana ko nga take o te mate pukupuku uaua me te cardiomyopathy (DCM) (Ripanga 1)5,6.Ina koa, ko nga irakētanga DMD e whakawaehere ana i te pūmua dystrophin pokapū DGCs te take Duchenne muscular dystrophy (DMD)7.Ko te DGC he maha nga waahanga iti tae atu ki te α- me te β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-sarcospan, syntrophin, me te dystrophin8.
Ko te Dystrophin he pūmua cytoskeletal kua whakawaeheretia e DMD (Xp21.1-Xp22) e whai wāhi nui ana ki te pupuri i te DGC.Ko te DGC te pupuri i te tika o te sarcolemma, te membrane plasma o te kiko uaua striated.Ka whakaitihia e Dystrophin te kino i puta mai i te whakahekenga ma te mahi hei puna ngota me te scaffold ngota9,10.Ko te roa o te dystrophin he 427 kDa te taumaha, heoi, na te maha o nga kaiwhakatairanga o roto i te DMD, he maha nga momo ahua kua tapahia, tae atu ki te Dp7111.
Ko nga pūmua taapiri kua whakaatuhia ki te rohe ki te dystrophin, tae atu ki nga mechanotransducers pono penei i te neuronal nitric oxide synthase (nNOS), Ae-associated protein (YAP), me te caveolin-3, na reira e tohu ana i nga waahanga nui o te tohu waea.Pūhui 12, 13, 14. I tua atu ki te adhesion, he tikanga pūtau e hono ana ki te taunekeneke i waenganui i nga pūtau me te matrix, i hangaia e nga integrins me o ratou taumata whakararo, ko enei matatini e rua e tohu ana i te atanga i waenga i te "roto" me "waho" o te pūtau. .Ko te whakamarumaru i enei whakapiringa arotahi mai i te whakangaromanga rereke he mea nui ki te whanonga pūtau me te oranga.I tua atu, ko nga raraunga e tautoko ana ko te dystrophin he whakarereke i nga waahana katote mechanosensitive, tae atu ki nga waahana totoro-whakahohe, ina koa nga waahana L-momo Ca2 + me nga waahana TRPC 15.
Ahakoa he mea nui te dystrophin mo te mahi homeostatic o nga pūtau uaua striated, he iti ake te marama o nga tikanga tautoko tika, ina koa ko te mahi a te dystrophin me tona kaha ki te mahi hei miihini miihini me te tiaki miihini.Na te ngaronga o te dystrophin, he maha nga patai kaore ano kia whakautuhia, tae atu ki: ko nga pūmua mechanosensitive penei i te YAP me te AMPK kua ngaro ki te sarcolemma;He korero whakawhiti me nga whakaurunga, nga ahuatanga ka arahi ki te whakawhiti miihini rereke?Ko enei ahuatanga katoa ka uru pea ki te ahua o te DCM kino e kitea ana i nga turoro me te DMD.
I tua atu, ko te hononga o nga huringa i roto i nga miihini koiora pūkoro me te tohu tohu DMD katoa he nui nga paanga haumanu.Ko te DMD he mate pukupuku uaua hono-X e pa ana ki te 1: 3500-5000 nga tane, e tohuhia ana e te ngaro wawe o te neke (<5 tau) me te DCM ahu whakamua me te mate kino atu i te DCM o etahi atu etiologies16,17,18.
Ko nga tikanga koiora o te mate o te dystrophin kaore ano kia tino whakamaaramahia, i konei ka arotakehia e matou nga taunakitanga e tautoko ana i te whakaaro ko te dystrophin he tino mahi miihini, ara ko te pupuri i te tika o te sarcolemma, he mea nui ki te whakawhiti miihini.I tua atu, i arotakehia e matou nga taunakitanga e kii ana i te whakawhitinga korero nui me nga whakauru, me te herea te laminin α7β1D i roto i nga pūtau uaua striated.
Ko te whakaurunga me te whakakorenga he kawenga mo te maha o nga huringa i roto i te DMD, me te 72% o nga huringa i puta mai i enei huringa19.Ma te haumanu, ka puta te DMD i te wa e kohungahunga ana (≤5 tau) me te whakaheke toto, te tohu a Gower pai, te roa o te haere whakamua o nga huringa e pa ana ki te pakeke, te ngoikore o te hinengaro, me te atrophy o nga uaua koiwi.Ko te mamae o te manawa i mua ko te tino take o te mate mo nga turoro DMD, engari ko te whakapai ake i te tiaki tautoko (corticosteroids, te pehanga rererangi pai tonu) kua piki ake te oranga o enei turoro, me te tau waenga o nga turoro DMD i whanau i muri i te 1990 he 28.1 tau 20,21 ..Engari, i te mea ka piki ake te oranga o te manawanui, ko te tohu o te DCM ahu whakamua he tino kino atu ki etahi atu cardiomyopathies16, e arai ana ki te mutunga o te waahi o te ngakau, koinei te take matua o te mate, e tata ana ki te 50% o DMD mate17,18.
Ko te DCM ahu whakamua e tohuhia ana e te piki haere o te whakawhanaungatanga o te ventricular maui me te tautukunga, te angiangi o te ventricular, te piki haere o te fibrofatty infiltration, te heke o te mahi systolic, me te piki haere o te arrhythmias.Ko te tohu o te DCM i roto i nga turoro me te DMD he tata ki te ao katoa i te mutunga o te taiohi (90% ki te 18 tau), engari kei roto i te 59% o nga turoro i te 10 tau te pakeke8,22.He mea nui te whakatika i tenei take i te mea kei te heke haere tonu te hautanga o te whakangao i te ventricular maui i te reiti 1.6% ia tau23.
Ko te mate o te ngakau ka kitea i roto i nga turoro me te DMD, ina koa ko te tachycardia sinus me te tachycardia ventricular, a koinei te take o te mate ngakau ohorere22.Arrhythmias Ko te hua o te fibrofatty infiltration, rawa i roto i te subbasal ventricle maui, e whakararu ana i te ara iahiko hoki me te [Ca2+] i te kore mahi tukatuka me te koretake o te awa katote24,25.Ko te mohio ki te whakaaturanga o te ngakau haumanu he mea nui, na te mea ka whakaroa pea nga rautaki maimoatanga wawe i te timatanga o te DCM kino.
Ko te hiranga o te rongoa i te mate o te ngakau me te mate o te uaua koiwi e whakaatuhia ana i roto i tetahi rangahau whakamere i whakamahia te tauira kiore o DMD e kiia nei ko te mdx26 ki te ako i nga paanga o te whakapai ake i te kiko uaua koiwi me te kore e aro ki nga raru o te ngakau kei roto i te DMD.I konei, i whakaatuhia e nga kaituhi he pikinga 5-whakahekeheke i roto i te mate o te ngakau i muri i te whakapai ake i te uaua koiwi, a he nui te whakahekenga o nga kiore i roto i te hautanga ejection26.Ko te pai ake o te mahi o te uaua koiwi ka taea e te korikori tinana teitei ake te whakararu i te myocardium, ka kaha ake te whakaraerae i te mate whanui.E whakaatu ana tenei i te hiranga o te rongoa i nga turoro DMD i te nuinga o te waa me te whakatupato i te rongoa uaua koiwi anake.
Ka mahia e nga DGC etahi atu mahi, ara, te whakapumautanga o te hanganga ki te sarcolemma, ka noho hei scaffold ngota e mahi ana hei hononga tohu, te whakahaere i nga awa katote miihini, te matua o te utu miihini, me te whai waahi ki te tuku i te kaha o te taha ki te rohe o te rohe. rara (Fig. 1b)..Ko te Dystrophin te mahi nui i roto i tenei kaha, a, na te maha o nga kaiwhakatairanga o roto, he maha nga momo ahua rereke, he rereke te mahi a ia tangata i roto i nga momo kopa.Ko nga korero rereke o nga momo dystrophin rereke e tautoko ana i te whakaaro he rereke te mahi a ia isoform.Hei tauira, ko te kiko ngakau e whakaatu ana i te roa (Dp427m) tae atu ki te Dp71m isoform iti o te dystrophin, ko te kiko koiwi anake e whakaatu ana i te tuatahi o nga mea e rua.Ko te maataki i nga mahi o ia momo-iti ka taea te whakaatu ehara i te mea ko tana mahi whaiaroaro anake, engari ko te pathogenesis o te uaua uaua.
Whakaaturanga hoahoanga o te dystrophin roa-katoa (Dp427m) me te iti, kua tapatapahia Dp71 isoform.Ko te Dystrophin he 24 nga tukurua spectrin ka wehea e wha nga koropiko, tae atu ki te rohe here-a-tinana (ABD), he rohe whai taonga-cysteine ​​(CR), me te C-terminus (CT).Kua tautuhia nga hoa here matua, tae atu ki nga microtubules (MTs) me te sarcolemma.He maha nga momo ahua o Dp71, ko Dp71m e tohu ana ki te kiko uaua me te Dp71b e tohu ana ki te isoform kiko nerve.Ina koa, ko te Dp71f e pa ana ki te isoform cytoplasmic o nga neurons.b Ko te matatini dystrophin-glycoprotein (DHA) kei roto i te sarcolemma katoa.Ka huri te kaha biomechanical i waenga i te ECM me te F-actin.Kia mahara ki te whakawhitiwhiti korero i waenga i nga DGC me te whakauru whakauru, ka whai waahi pea a Dp71 ki nga taapiri arotahi.I hangaia me Biorender.com.
Ko te DMD te mate uaua tino noa, ka puta mai i nga huringa i roto i te DMD.Heoi, ki te tino maioha ki to maatau mohiotanga o naianei mo te mahi a te anti-dystrophin, he mea nui kia tuu ki roto i te horopaki o te DGC katoa.No reira, ka whakamaarama pototia etahi atu o nga pūmua whakauru.Ko te hanganga pūmua o DGC i timata ki te ako i te mutunga o nga tau 1980, me te aro nui ki te dystrophin.Koenig27,28, Hoffman29 me Ervasti30 i kitea he mea nui ma te tautuhi i te dystrophin, he pūmua 427 kDa i roto i te uaua striated31.
I muri mai, i whakaatuhia etahi atu subcomplexes e hono ana ki te dystrophin, tae atu ki te sarcoglycan, transsyn, dystrophin subcomplex, dysbrevin, me syntrophins8, e noho tahi ana i te tauira DGC o naianei.Ko tenei waahanga ka tohatoha tuatahi i nga taunakitanga mo te mahi a te DGC i roto i te tirohanga miihini i te wa e tirotirohia ana nga waahanga takitahi.
Ko Dp427m (hei tauira, "m" mo te uaua ki te wehe i te roro mai i te roro) he pūmua nui te ahua o te rakau me nga waahi mahi e wha kei raro i te cardiomyocyte sarcolemma, ina koa i te rohe utu. 29, 32. Dp427m, kua whakawaeheretia e te ira DMD i runga i te Xp21.1, e 79 nga exons i hangaia i te 2.2 megabases na reira ko te ira nui rawa atu i roto i to tatou genome8.
He maha nga kaiwhakatairanga o roto o DMD e whakaputa ana i nga momo dystrophin kua tapahia, ko etahi he kiko kiko.Ka whakatauritea ki te Dp427m, ka tino tapahia a Dp71m, karekau he rohe tukurua spectrin, he rohe ABD-N-terminal ranei.Heoi, ka mau tonu a Dp71m i te hanganga herenga C-terminal.I roto i nga cardiomyocytes, kaore i te maarama te mahi a Dp71m, engari kua whakaatuhia ki te waahi i roto i nga tubules T, e kii ana tera pea ka awhina i te whakakotahitanga o te whakaihiihi-kirihanga 33,34,35.Ki ta matou mohio, ko te kitenga tata o Dp71m i roto i te kiko o te ngakau kaore i arohia, engari ko etahi rangahau e kii ana e hono ana ki nga waahana katote totoro-whakahohe, me te whakaaro a Masubuchi ka whai waahi pea ki te whakahaere i te nNOS33., 36. I roto i te mahi pera, kua tino arohia a Dp71 ki te neurophysiology me te rangahau platelet, nga waahi ka taea te whakaatu i te mohio ki te mahi i roto i te cardiomyocytes37,38,39.
I roto i te kiko io, te Dp71b isoform te nuinga o te whakaatu, me te 14 isoforms kua korerotia38.Ko te whakakore i te Dp71b, he kaiwhakahaere nui o te aquaporin 4 me te Kir4.1 pāhare hongere pāhare pāporo i roto i te pūnaha io matua, kua whakaatuhia ki te whakarereke i te uruhanga arai toto-roro40.I runga i te mahi a Dp71b i roto i te ture hongere katote, he rite tonu te mahi a Dp71m ki nga cardiomyocytes.
Ko te aroaro o te DGC i roto i nga ganglia costal e whakaatu tonu ana i tetahi mahi i roto i te mechanotransduction, a he pono kua whakaatuhia ki te noho tahi me nga matatini integrin-talin-vinculin 41.I tua atu, i te mea ko te waahanga utu he arotahi mo te whakawhiti miihini whakawhiti, ko te waahi o Dp427m i konei e whakaatu ana i tana mahi ki te tiaki i nga pūtau mai i nga kino i puta mai i te whakahekenga.I tua atu, ka taunekeneke a Dp427m me te actin me te microtubule cytoskeleton, na reira ka whakaoti i te hononga i waenga i te taiao intracellular me te matrix extracellular.
Ko te N-terminus kei roto i te rohe here-a-actin 1 (ABD1) e rua nga waahanga homology calmodulin (CH) e hiahiatia ana mo te taunekeneke me te F-actin me te whakairi i te γ-actin isoform ki te sarcolemma42,43.Ka taea e Dystrophin te whakauru ki te viscoelasticity katoa o te cardiomyocytes ma te piri ki te cytoskeleton subsarcolemmal, me tana waahi i roto i nga ganglia costal e tautoko ana i tana whakauru ki roto i te miihini me te mechanoprotection44,45.
Ko te rohe matua o te pokapū he 24 nga pūmua tukurua rite spectrin, he 100 nga toenga waikawa amino te roa o ia waahanga.Ko te tukuruatanga o te spectrin ka whitia ki nga rohe hinge e wha, ka taea te ngawari o te pūmua me te kaha o te whakaroa.Ka taea e te tukuruatanga o te Dystrophin spectrin te puta i roto i te awhe-a-tinana o nga kaha (15-30 pN) ka toro atu i te 21 nm ki te 84 nm, nga kaha ka taea mo te whakahekenga myosin 46.Ko enei ahuatanga o te rohe tukurua spectrin ka taea e te dystrophin te mahi hei whakangao i te wiri ngota.
Ko te rakau pokapū o Dp427m e whakarite ana i tana waahi i roto i te sarcolemma, ina koa, na roto i nga taunekeneke hydrophobic me te electrostatic me te phosphatidylserine 47,48.He mea whakamiharo, he rereke te taunekeneke o te puku o te dystrophin me te sarcolemma phospholipids i roto i nga kopa me te kopa ngakau, ka whakaatahia pea nga tauira puna rereke.tino nui, i te wa e hono ana nga uaua koiwi ki te R10-R1249.
Ko te here ki te cytoskeleton γ-actin me te ABD2 spectrin repeat 11-17 rohe, kei roto ko nga toenga waikawa amino taketake me te rereke mai i te rohe F-actin-binding CH.Ko nga microtubules e mahi tika ana me te rohe matua o te dystrophin, ko tenei taunekeneke e hiahia ana ki nga toenga o te spectrin e tukurua ana i te 4-15 me te 20-23, me te aroaro o te ankyrin B e hiahiatia ana hei aukati i te hanganga o nga microtubules i tenei waahi.Kei te ngaro nga ngongo 50,51,52.Ko te waahi i waenga i nga microtubules me te dystrophin kua whakaatuhia ki te whakanui ake i te mate DMD ma te whakanui ake i nga momo hāora urupare (X-ROS).
Ko te rohe CR ma te ankyrin B tetahi atu punga mo te sarcolemmal phospholipids52.Ko te Ankyrin-B me te ankyrin-G e hiahiatia ana mo te waahi riu o te dystrophin / DGC, a ko te kore ka puta he tauira sarcolemmal o DGC52.
Kei roto i te rohe CR he rohe here WW e hono tika ana ki te kaupapa here PPxY o β-DG.Ma te whakapiri ki te matatini dystrophin-glycan, ka whakaotihia e te dystrophin te hononga i waenga i roto me waho o te pūtau54.He mea tino nui tenei hononga mo te uaua striated, na te mea ko te pakaru o te hononga i waenga i te ECM me te roto o te pūtau ka arai ki te mate o te uaua uaua.
I te mutunga, ko te rohe CT he rohe tino tiakina e hanga ana i te helix porowhita me te mea nui mo te here ki te α-dystrobrevin me te α1-,β1-syntrophins55,56.Ko te α-dystrobrevin e herea ana ki te rohe CT o te dystrophin me te whakarato i etahi atu aukati ki te dystrophin i roto i te sarcolemma57.
I te wa o te whanaketanga o te embryonic me te fetal, ka whakaatuhia te Utrophin i roto i nga momo kopa, tae atu ki nga pūtau endothelial, te kiko nerve, me te kiko uaua striated58.Ko te Utrophin e whakaatuhia ana e te UTRN kei ​​runga i te chromosome 6q, he autolog dystrophin me te 80% homology pūmua.I te wa o te whanaketanga, ka noho te utrophin ki roto i te sarcolemma engari ka tino pehia i roto i te kiko uaua striated postnatal, ka whakakapihia e te dystrophin.I muri i te whanautanga, ka iti te waahi o te utrophin ki nga uaua me nga hononga neuromuscular o nga uaua skeletal58,59.
He rite tonu nga hoa here Utrophin ki era o nga dystrophins, ahakoa kua whakamaramatia etahi rereketanga nui.Hei tauira, ko te dystrophin te taunekeneke me te β-DG na roto i tana rohe WW, he mea whakapumau e te rohe ZZ (i whakaingoatia mo tona kaha ki te here i nga katote zinc e rua) i roto i tana rohe CT, kei reira nga toenga waikawa cysteic 3307-3354 he mea tino nui mo tenei taunekeneke60 ., 61. Ka herea ano a Utrophin ki te β-DG ma te rohe WW / ZZ, engari ko nga toenga tika e tautoko ana i tenei taunekeneke he rereke mai i nga toenga dystrophin (3307-3345 i roto i te dystrophin me te 3064-3102 i te utrophin) 60,61.Ko te mea nui, ko te herenga o te utrophin ki te β-DG he tata ki te 2-fold te iti iho ka whakaritea ki te dystrophin 61. Kua korerohia te Dystrophin ki te here ki te F-actin ma te spectrin repeats 11-17, i te mea kaore e taea e nga waahi rite i roto i te utrophin te here ki te F-actin, ahakoa i te teitei, engari ka taea te taunekeneke ma o raatau rohe-CH.Mahi 62,63,64.Ka mutu, kaore i rite ki te dystrophin, kaore e taea e te utrophin te here ki nga microtubules51.
Ko te tikanga biomechanical, ko te tukuruatanga o te utrophin spectrin he tauira rerekee ka whakaritea ki te dystrophin65.Ka tukuna ano e te Utrophin-spectrin te tuku ki nga kaha teitei ake, he rite ki te titin engari ehara i te dystrophin65.He rite tonu tenei ki tana waahi me tana mahi ki te tuku i te kaha rapa maataki ki nga hononga o nga uaua, engari ka iti ake te pai o te utrophin ki te mahi hei puna rapoi i roto i nga toi awhi na te whakahekenga 65 .Ko enei raraunga e kii ana ka taea te whakarereke i nga kaha o te whakawhiti miihini me te miihini miihini i te aroaro o te utrophin overexpression, ina koa he rereke nga hoa hono / miihini, engari me rangahau ano tenei.
Mai i te tirohanga mahi, ko te meka e whakaponohia ana he rite nga paanga o te utrophin ki te dystrophin ka waiho hei kaupapa maimoatanga mo te DMD66,67.Ko te mea pono, ko etahi o nga turoro DMD kua whakaatuhia ki te whakapuaki i te utrophin, pea he tikanga utu, a kua pai te whakahoki mai i te tohu tohu i roto i te tauira kiore me te utrophin overexpression 68 .Ahakoa ko te whakatikatika i te utrophin he rautaki rongoa tera pea, ko te whakaaro ki te rereketanga okawa me te mahi i waenga i te utrophin me te dystrophin me te whaipainga o te whakakorikori i tenei korero nui me te waahi tika i te taha o te sarcolemma ka kore e maarama te rautaki roa o te utrophin.Ko te mea nui, ko nga kaikawe wahine e whakaatu ana i te tauira mosaic o te whakaaturanga utrophin, me te tauwehenga i waenga i te dystrophin me te utrophin ka awe pea i te tohu o te cardiomyopathy kua tohatohahia i roto i enei turoro, 69 ahakoa kua whakaatuhia nga tauira murine o nga kaikawe..
Ko te subcomplex dystroglycan e rua nga pūmua, α- me te β-dystroglycan (α-, β-DG), i tuhia e rua mai i te ira DAG1 katahi ka wehea i muri i te whakamaoritanga ki nga waahanga e rua nga pūmua 71 .Ko te α-DG he tino glycosylated i roto i te waahanga extracellular o DGCs me te taunekeneke tika me nga toenga proline i roto i te laminin α2 me te agrin72 me te picaculin73 me te rohe CT / CR o dystrophin73,74,75,76.Ko te glycosylation hono-O, ina koa ko nga toenga serine, e hiahiatia ana mo tana taunekeneke ki te ECM.Kei roto i te ara glycosylation te maha o nga whākōkī ka puta mai te mate o te uaua (tirohia hoki te Ripanga 1).Ko enei ko te O-mannosyltransferase POMT2, fucutin me te fucutin-related protein (FKRP), e rua ribitol phosphotransferases e taapiri ana i nga ribitol phosphates tandem ki te glycan matua, me te pūmua LARGE1 e taapiri ana i te xylose me te glucose.Linear uronic acid polysaccharide, e mohiotia ana ko te matrix glycan i te mutunga o te glycan77.Ko te FKRP ano hoki kei roto i te whakawhanaketanga me te tiaki i te ECM, a ko nga whakarereketanga kei roto ka arahi ki te whakaheke i te whakaaturanga o te laminin α2 me te α-DG77,78,79.I tua atu, ka taea hoki e te FKRP te whakatika i te hanganga o te lamina basal me te matrix extracellular cardiac na roto i te glycosylated fibronectin 80.
Kei roto i te β-DG tetahi kaupapa herea PPxY e tuu tika ana me te whai i te YAP12.He kitenga whakamere tenei na te mea e kii ana ma te DGC e whakahaere te huringa o nga pūtau cardiomyocyte.Ko te α-DH i roto i nga cardiomyocytes neonatal e taunekeneke ana me te agrin, e whakatairanga ana i te whakaoranga o te ngakau me te DGC76 lysis na te pakeke o te pūtau.I te pakeketanga o te cardiomyocytes, ka heke te whakahua aggrin ki te laminin, e kiia ana ka whai waahi ki te hopu i te huringa pūtau76.I whakaatu a Morikawa12 ko te paheketanga rua o te dystrophin me te salvador, he kaiwhakahaere kino o te YAP, ka arahi ki te pikinga o nga cardiomyocytes i roto i te rumeni-infarct.Na tenei i puta mai te whakaaro whakahihiri ko te whawhe YAP ka whai hua haumanu hei aukati i te ngaro o te kiko i muri i te mate o te ngakau.No reira, ka taea e te DGC lysis agrin-induced te tohu i te tuaka e taea ai te whakahohe YAP me te ara pea mo te whakaoranga ngakau.
Ma te miihini, ka hiahiatia te α- me te β-DG ki te pupuri i te taunekeneke i waenga i te sarcolemma me te paparanga 81.Ko nga whakaurunga e rua o te α-DG me te α7 ka uru ki te whakatipu kaha i roto i te ganglion utu, me te ngaro o te α-DG ka wehea te sarcolemma mai i te lamina basal, ka waiho te kiko uaua anga ki te whakaraerae ki te kino o te whakahekenga.Ka rite ki te korero i mua ake nei, ko te matatini dystroglycan e whakahaere ana i te hurihanga katoa o nga DGC, kei reira te here ki te cognate ligand laminin ka puta te tyrosine phosphorylation o te kaupapa here PPPY o β-DG892.Ko te phosphorylation Tyrosine i konei ka whakatairanga i te whakakorenga o te dystrophin, e huri ana i te matatini DGC.I te taha o te tinana, he tino whakarite tenei tukanga, kaore i te kitea i roto i te muscular dystrophy82, ahakoa kaore i te tino maarama nga tikanga o raro e whakahaere ana i tenei mahi.
Kua whakaatuhia te toronga hurihanga ki te whakahohe i nga ara ERK1/2 me te AMPK i roto i te matatini dystrophin me te plectin83 pūmua e pa ana.Ko te mahi tahi, ko te plectin me te dystroglycan e hiahiatia ana kia kaua e mahi noa hei scaffold, engari ano hoki ki te whakauru atu ki te mechanotransduction, me te paheketanga o te plectin ka arahi ki te heke o te mahi a ERK1 / 2 me AMPK83.Ko te Plectin hoki e herea ana ki te cytoskeletal intermediate filament desmin, a kua whakaatuhia te desmin overexpression ki te whakapai ake i te ahua o te mate i roto i te mdx: desmin me nga kiore mdx, he tauira kiore patoto rua DMD84.Ma te taunekeneke me te β-DG, ka herea e te plectin te DGC ki tenei waahanga o te cytoskeleton.I tua atu, ko te dystroglycan te taunekeneke me te tipu o te tipu-receptor-binding protein 2 (Grb2), e mohiotia ana ka uru ki nga whakarereketanga o te cytoskeletal85.Ko te whakahohenga Ras na te integrin kua whakaatuhia he takawaenga ma te Grb2, tera pea ka whai huarahi mo te whakawhiti korero i waenga i nga whakauru me te DGC86.
Ko nga whakarereketanga i roto i nga ira e uru ana ki te α-DH glycosylation ka arahi ki te mea e kiia nei ko te uaua uaua.Ko nga Dystroglycanopathies e whakaatu ana i te rereketanga o te haumanu engari ko te nuinga o te mea he raruraru i te taunekeneke i waenga i te α-DG me te laminin α277.Ko nga Dystrophiglicanoses i puta mai i nga huringa tuatahi i roto i te DAG1 he tino onge, tera pea na te mea he mate whakamate87, na reira ka whakapumau i te hiahia mo te hononga pūtau ki te ECM.Ko te tikanga ko te nuinga o nga mate glycan dystrophic i puta mai i nga huringa pūmua tuarua e pa ana ki te glycosylation.Hei tauira, ko nga huringa i roto i te POMT1 ka pa mai te mate Walker-Warburg tino kino, e tohuhia ana e te anencephaly me te tino whakapoto te roanga o te ora (iti iho i te 3 tau)88.Heoi, ko nga huringa FKRP te nuinga ka kitea ko te mate pukupuku uaua (LGMD), he ahua ngawari (engari kaore i nga wa katoa).Heoi, kua kitea he take onge o WWS89 nga whakarereketanga i roto i te FKRP.He maha nga whakarereketanga kua kitea i roto i te FKRP, ko te irakētanga o te kaiwhakarewa (c.826>A) te nuinga o te take i LGMD2I90.
Ko te LGMD2I he uaua uaua ngawari, ko tana pathogenesis e ahu mai ana i runga i te pakaru o te hononga i waenga i te matrix extracellular me te cytoskeleton intracellular.He iti ake te marama o te hononga i waenga i te momo momo ira me te tohu tohu i roto i nga turoro he rereke nga ira i roto i enei ira, he pono e pa ana tenei ariā ki etahi atu pūmua DSC.He aha i whakaatu ai etahi o nga turoro me nga huringa FKRP i tetahi tohu tohu mate e rite ana ki te WWS ko etahi atu he LGMD2I?Ko te whakautu ki tenei patai kei roto pea i i) ko tehea hikoinga o te ara glycosylation e pa ana ki te huringa, ii) te tohu o te hypoglycosylation i tetahi waahanga.Ko te Hypoglycosylation o te α-DG ka tuku tonu i etahi tohu o te taunekeneke ki te ECM ka puta he ahua o te ahua o te ahua o te ahua, engari ko te wehewehe mai i te papa o raro ka piki ake te kaha o te mate o te mate.Ko nga turoro me LGMD2I ka whakawhanake ano i te DCM, ahakoa he iti ake te tuhi i te DMD, e akiaki ana i te tere o te mohio ki enei huringa i roto i te horopaki o te cardiomyocytes.
Ko te sarcospan-sarcoglycan subcomplex e whakatairanga ana i te hanganga o te DHA me te taunekeneke tika me te β-DH.E wha nga sarcoglycans kotahi i roto i te kiko ngakau: α, β, γ, me te δ91.No tata nei i korerohia ko te c.218C>T missense irakētanga i roto i te exon 3 o te ira SGCA me te whakakorenga heterozygous wahanga i roto i te exons 7-8 te take LGMD2D92.Heoi, i tenei keehi, kaore nga kaituhi i arotake i te ahua o te ngakau.
Kua kitea e etahi atu roopu ko te SGCD i roto i nga tauira porcine93 me te kiore94 ka hua te whakaiti i te whakaputanga pūmua i roto i te sarcoglycan subcomplex, ka whakararu i te hanganga katoa o nga DGC me te arahi ki te DCM.I tua atu, 19% o nga turoro katoa me nga huringa SGCA, SGCB, SGCG ranei i kii kua pakaruhia te cardiomyopathy, me te 25% o nga turoro katoa e hiahia ana ki te tautoko manawa95.
Ko nga huringa whakaheke i roto i te sarcoglycan (SG) δ ka heke, ka ngaro katoa ranei nga matatini sarcoglycan, na reira ko te DGC i roto i te kiko ngakau me te kawenga mo LGMD me ona hononga DCM96.Ko te mea whakamiharo, ko nga huringa tino-kino i roto i te SG-δ he mea motuhake ki te punaha cardiovascular, a ko te take o te mate cardiomyopathy97.Ko te SG-δ R97Q me te R71T kua tino kitea nga whakarereketanga tino-kino i roto i nga cardiomyocytes kiore me te kore he nui o te DGC98 katoa.Heoi, ko nga pūtau ngakau e mau ana i enei huringa ka kaha ake te whakaraerae ki te kino o te sarcolemma, te uruhanga, me te ngoikoretanga miihini i raro i te ahotea miihini, e rite ana ki te tohu tohu DCM98.
Ko Sarcospan (SSPN) he tetraspanin 25 kDa kei roto i te sarcoglycan subcomplex me te whakapono ka mahi hei scaffold pūmua99,100.Ka rite ki te scaffold pūmua, SSPN stabilization te localization me glycosylation o α-DG99,101.Kua kitea te kaha ake o te SSPN i roto i nga tauira kiore ki te whakanui ake i te here i waenga i te uaua me te laminin 102.I tua atu, kua whakaatuhia te SSPN ki te taunekeneke me nga whakauru, e whakaatu ana i te tohu o te whakawhitinga korero i waenganui i nga riu e rua, DGC, me te hanganga glycoprotein integrin-talin-vinculin100,101,102.Ko te whakakorenga o te SSPN i hua ake te pikinga o te α7β1 i roto i te uaua kōiwi kiore.
I whakaatuhia e tetahi rangahau tata nei ko te sarcospan overexpression te whakanui ake i te maoatanga me te glycosylation o te α-DG i roto i te kiko ngakau motuhake o te paheketanga o te galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) i roto i te tauira kiore mdx o DMD, na reira ka whakaiti i te mate phenotype 101. te ECM, na te nuinga ka whakaiti i te mate.I tua atu, kua whakaatuhia e te sarcospan overexpression te whakaheke i te taunekeneke o te β1D integrin me nga DGC, e whakaatu ana i te waahi ka taea e te sarcospan ki te whakahaere i nga integrin complexes101.
Ko te Syntrophins he hapu o nga pūmua iti (58 kDa) e noho ana ki nga DGC, kaore he mahi enzymatic intrinsic, ka noho hei urutau molecular103,104.E rima nga isoforms (α-1, β-1, β-2, γ-1 me γ-2) kua tautuhia e whakaatu ana i te ahua o te kiko-motuhake, me te α-1 isoform te nuinga e whakaatuhia ana i roto i te kiko uaua striated 105.Ko nga syntrophins he pūmua urutau nui hei whakahaere i te whakawhitiwhiti korero i waenga i te dystrophin me te tohu ngota ngota, tae atu ki te neuronal nitric oxide synthase (nNOS) i roto i te uaua koiwi106.Ko te α-syntrophin e mahi tika ana me te rohe tukurua o te dystrophin 16-17 spectrin, ka hono ki te kaupapa herenga nNOS106,107 PDZ.
Ko nga syntrophins ano hoki e mahi tahi me te dystrobrevin ma nga rohe here PH2 me SU, a ka mahi tahi ano ratou me te actin cytoskeleton 108.Ae, he mea tino nui te mahi a te syntrophins ki te whakahaere i te hihiri o te cytoskeletal, a ka taea e te α me te β isoforms te taunekeneke tika ki te F-actin 108, na reira ka whai waahi ki te whakahaere i te kaha me te koiora o te pūtau. pānga.I tua atu, kua whakaatuhia nga syntrophins ki te whakahaere i te cytoskeleton ma te Rac1109.
Ko te whakarereke i nga taumata syntrophin ka taea te whakaora i te mahi, a, he rangahau tata nei ma te whakamahi i te mini-dystrophin i whakaatu i taea e te hanga ΔR4-R23 / ΔCT te whakahoki i te α-syntrophin me etahi atu pūmua DGC ki nga taumata e rite ana ki te WT mdx cardiomyocytes.
I tua atu i to raatau mahi i roto i te whakaritenga o te cytoskeleton, he pai te tuhi i nga syntrophins i roto i te whakaritenga o nga waahana katote 111,112,113.Ko te kaupapa here PDZ o nga syntrophins e whakahaere ana i te hongere Nav1.5111 e whakawhirinaki ana ki te ngaohiko ngakau, e whai waahi nui ana ki te whakatuu i te whakaihiihi ngakau me te kawe.Ko te mea whakamiharo, i roto i te tauira kiore mdx, i kitea nga waahana Nav1.5 kua whakahekehia, ka kitea nga arrhythmias cardiac i roto i nga kararehe 111.I tua atu, kua whakaatuhia he whanau o nga waahana katote miihini, ko te waahana kaiawhina whakawhiti (TRPC), kua whakaatuhia e te α1-syntrophin i roto i te kiko o te ngakau 113 me te aukati TRPC6 kua whakaatuhia hei whakapai ake i nga arrhythmias i roto i te tauira kiore DMD112.Ko te nui ake o te mahi TRPC6 i roto i te DMD kua korerohia ki te hua o te arrhythmias cardiac, ka whakakorehia i te wa e hono ana ki te PKG 112.Ma te miihini, ko te whakahekenga o te dystrophin e whakatairanga ana i te urunga mai o te [Ca2+]i e mahi ana i te awa o TRPC6 ki te whakahohe, pera i te whakaatuhia i roto i nga cardiomyocytes me nga pūtau uaua maeneene vascular112,114.Ko te hyperactivation o TRPC6 ki te totoro ka waiho hei miihini miihini nui me te whaainga rongoa pea i DMD112,114.
Ko te ngaro o te dystrophin ka arahi ki te lysis, ki te whakakore ranei i te katoa o te DGC matatini, me te ngaro o te maha o nga mahi mechanoprotective me te mechanotransduction, ka puta te ahua kino i kitea i roto i te kiko uaua i roto i te DMD.No reira, he mea tika ki te whakaaro kei te mahi tahi nga RSK me nga waahanga takitahi kei te whakawhirinaki ki te noho me te mahi o etahi atu waahanga.He tino pono tenei mo te dystrophin, he ahua e hiahiatia ana mo te huihuinga me te waahi o te matatini sarcolemma i roto i nga cardiomyocytes.Ko ia waahanga he mahi motuhake ki te whai waahi ki te whakapumautanga katoa o te sarcolemma, te waahi o nga pūmua whakauru matua, te whakaritenga o nga awa katote me te whakaaturanga ira, me te ngaro o tetahi pūmua i roto i te DGC ka arahi ki te dysregulation o te myocardium katoa.
Ka rite ki te whakaatu i runga ake nei, he maha nga pūmua DGC e uru ana ki te whakawhiti miihini me te tohu tohu, me te dystrophin e tino pai ana ki tenei mahi.Mena kei roto te DGC i nga riu, ka whakapumau tenei i te whakaaro ka uru atu ia ki te whakawhiti miihini me nga whakaurunga.No reira, ko nga DGCs te tinana o te whakawhiti kaha anisotropic me te whai waahi ki te whakarereketanga miihini me te cytoskeletal o te microenvironment intracellular, e rite ana ki te tauira tensegrity.I tua atu, ko te Dp427m ka aukati i nga mana koiora e haere mai ana ma te whakarahi ake i nga tukurua spectrin i roto i tana rohe matua matua, na reira ka mahi hei miihini ma te pupuri i te kaha 25 pN te whakakore i runga i te awhe 800 nm roa.Na roto i te wehenga, ka taea e te dystrophin te "pupuri" i te kaha o te whakangawari-whakangawari i hangaia e te cardiomyocytes10.I runga i te kanorau o te pūmua me te phospholipids e pahekoheko ana me nga rohe tukurua spectrin, he mea pai ki te whakaaro mena ka huri te tukurua o te spectrin ki te whakarereke i nga kinetika here o nga pūmua mechanosensitive kia rite ki tera o te talin116,117,118.Heoi ano, kare ano kia whakatauhia, katahi ano ka titiro whakamua.